Populacija je bila zdesetkana. Vlada ZDA je propadla. Dvajset let po izbruhu, se zapuščena mesta ponovno prebujajo s pomočjo narave. Preživeli se pobijajo med seboj, da bi dobili hrano, orožje ali karkoli drugega, kar bi jim koristilo za preživetje.

Joel, eden od neusmiljenih preživelih, ki ima nekaj spornih moralnih načel, je eden izmed zadnjih, ki živi v karantenskih conah. Za temi stenami mesto vodi ostanek vojske. Kljub strogim vojnim pravilom, je Joel tihotapec, ki deluje na mestnem črnem trgu.

Joel-a umirajoči prijatelj prosi, da skrbi za Ellie, 14-letno dekle z neverjetnim pogumom za njena leta. Joel mora Ellie spraviti v drugo karanteno, kar se sliši kot preprosta naloga, vendar se vse skupaj zelo zaplete in spremeni v dolgo potovanje, ki bo za vedno spremenilo oba glavna lika.

Med potovanjem skozi upostošene ZDA, bosta Joel in Ellie naletela na različne frakcije preživelih, ki imajo edinstvene načine preživetja med okuženimi ljudmi. Pestilo ju bo tudi pomanjkanje orožja in zalog hrane ter nenehna nevarnost. Za neusmiljen boj, ki ju čaka, si bosta morala zaupati, da bosta lahko preživela vse dogodke.

The Last of Us v veliki večini pripoveduje zgodbo o povezavi med Joel-om in Ellie; to je zgodba o ljubezni, zvestobi in maščevanju.